La serie está a través de Malcolm (Frankie Muniz), un chico de apariencia muy normal, pese a tener el coeficiente intelectual de un genio, que sólo intenta sobrevivir el día a día intentado no avergonzarse del comportamiento de su peculiar familia. Este es un reto que sabe que nunca alcanzará, gracias a su crítica madre, un padre que se enorgullece de ser un patinador de los Top Skate Dogs y un hermano mayor que constantemente le recuerda que es un bicho raro, eso sin olvidar a su extraño hermano pequeño, Dewey.

Los padres, Hal (Bryan Cranston) y Lois (Jane Kaczmarek) no tienen nada que ver con sus vecinos. Con los creativos castigos de Lois y la amenaza de sus afiladas uñas, los chicos nunca podrán cometer un error sin que pase desapercibido. Por su parte, Hal intenta mantener contenta a su mujer, dejando que sea ella quien lleve los pantalones.