Milla Jovovich regresa como Alice, quien al despertar de un largo sueño se da cuenta que sus más oscuros temores se han vuelto realidad. Los muertos vivientes, contra quienes ella, y su desaparecido escuadrón de elite lucharon tan arduamente para destruir, se han escapado en la ciudad que rodea las instalaciones secretas de la Corporación Umbrella. Asimismo descubre que ella misma es un experimento de Umbrella, alterada biológicamente, dotada de fuerza, de sentidos y destreza sobrehumana... lo necesitará. En el corazón de la devastada CD. Raccoon, un pequeño grupo de personas que no han sido infectadas, entre ellas Jill Valentine, una integrante recién degradada del equipo S.T.A.RS. (Equipo de rescates y tácticas especiales) y Carlos Oliveira, líder del antes mencionado equipo, se ven obligados a luchar por sus vidas contra verdaderos enjambres de muertos vivientes. Al verse ya sin recursos, tienen la fortuna de ser rescatados por Alice y empiezan a librar una desesperada batalla por su supervivencia, antes de que la Corporación Umbrella borre el resultado de su macabro experimento de la faz de la tierra. Su única esperanza de escapar con vida está en algún lugar de la propia CD. Raccoon, en la persona de la joven hija de uno de los principales científicos de la Corporación Umbrella, Angie Ashford, pero Alice y los demás tendrán que luchar contra todo un ejército de muertos vivientes para llegar a ella. Mientras tanto, un arma secreta llamada Némesis ha sido alterada y modificada más aun que la propia Alice, y esta programada para encontrarlos y destruirlos, si es que no se adelantan los terribles muertos vivientes. Alice, Jill, y Carlos necesitarán de toda su fuerza y habilidad para librar la batalla de sus vidas en contra de la maldad personificada que infecta la ciudad y de los poderosos intereses que la han desatado sobre la humanidad.