Esta serie (situada en origen entre las historias de la segunda y la tercera película) narra lo que pasa cuando Sarah Connor (Lena Headey) deja de huir y pasa a la ofensiva contra una tecnología enemiga que evoluciona constantemente y que está empeñada en destruir su vida, y tal vez el mundo entero. Ahora, Sarah se esfuerza por sacar adelante su labor como madre soltera y su deber de preparar a John para un futuro en el que la humanidad está amenazada con la extinción por una inteligencia artificial llamada Skynet. Por ello, Sarah mantiene viva la esperanza de poder evitar que Skynet mate a billones de personas en un ataque nuclear que será conocido como "El Juicio Final". Pero cuando Sarah comienza a ser asaltada continuamente por enemigos del presente y del futuro, se da cuenta de que proteger a su hijo y detener a Skynet deberá de ser su prioridad.

Su hijo de quince años, John Connor (Thomas Dekker), sabe que puede llegar a ser el salvador de la raza humana, pero aún no está preparado para asumir la posición de liderazgo que le han dicho que tendrá en el futuro. Durante toda su vida, John ha tenido que ocultar su verdadera identidad. En el futuro liderará la resistencia contra las máquinas, pero hoy en día, deberá sobrevivir al instituto y seguir las órdenes de su madre. A ese respecto, él no es como cualquier otro adolescente, ya que el peso del futuro carga sobre sus hombros. John se encuentra inexplicablemente atraido por Cameron (Summer Glau), una enigmática estudiante de su clase, que pronto demuestra ser mucho más que su confidente y asumirá sin temor la protección de Sarah y John. Se trata de una Terminator reprogramada y aunque el número de su modelo es desconocido, es un cyborg avanzado nunca antes visto, ya que posee características humanas únicas, pero sin perder su capacidad letal. Con esta ayuda, ¿podrá John convertirse en el soldado, en el salvador que la humanidad necesita desesperadamente?

Tras su rastro no sólo están las amenazas que llegan del futuro, sino un inteligente y duro agente del FBI, James Ellison (Richard T. Jones), que fue en su momento uno de los mejores operativos de su agencia, hasta que fue asignada a la aparentemente fácil tarea de rastrear y detener a Sarah, considerada una peligrosa fugitiva. Pero cuando su persecución de Sarah Connor se complica, la efectividad de Ellison disminuye a los ojos de sus compañeros. Ahora, está decidido a detener a Sarah para exonarse a sí mismo, aunque pronto se convertirá en un poderoso aliado.